真菌感染引發(fā)IL-27分泌負向調節(jié)T細胞活性

近年來，住院患者受到真菌感染的致病率與致死率都在不斷上升。這可能是由于醫(yī)學水平的進步，導致更多免疫力低下患者的出現(xiàn)。假絲酵母是一種常見的致死性真菌，每天受到假絲酵母感染的病例達到40-50萬例。其中致死率高達46%-75%。假絲酵母在體內的定殖以及擴增依賴于其余宿主免疫細胞的相互作用。巨噬細胞，樹突狀細胞等表面表達的模式識別受體能夠與真菌分泌的特定物質相互識別從而引發(fā)免疫反應。例如，真菌表面的beta-葡聚糖與甘露糖能夠與免疫細胞表面的C-type lectin受體以及TLR2/TLT4等相互識別。zui近研究發(fā)現(xiàn)，真菌的核酸物質以及幾丁質能夠被胞內含體上的TLR7/9以及胞漿中的NOD2等受體識別。這些受體的激活能夠引發(fā)大量細胞因子的釋放，進而引起Th1以及Th17細胞的活化。此前已經有許多研究針對C-type lectin受體以及TLR在相應假絲酵母感染中的作用。而針對NOD2的作用研究卻并不多。

IL-27是IL-12家族成員之一，主要由抗原呈遞細胞分泌，成熟形式為異源二聚體。它能夠反向調控IL-2信號，從而限制T細胞的活性。此前研究發(fā)現(xiàn)熱滅活的白色念珠菌能夠引發(fā)IL-27的表達，但假絲酵母能夠引起相同的效應并不清楚，IL-27是否參與了宿主抵抗假絲酵母感染的效應也不得而知。

為了研究這一問題，來自英國加的夫大學醫(yī)學院的Selinda J. Orr課題組進行了深入研究，相關結果發(fā)表在zui近的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者分離了小鼠的BMDM以及BMDC并分別對此進行不同種類的假絲酵母刺激。結果顯示，近平滑假絲酵母能夠引發(fā)大量的IL-27的產生，之后，作者將該種真菌進行高溫滅活處理，結果顯示，滅火后的真菌不再能夠引發(fā)IL-27的產生，這說明IL-27的表達依賴于真菌的侵染能力。

進一步，作者希望了解哪一類受體參與了該信號的激活。令人意外的是，TLR2/4都沒有參與這一過程，而下游的MyD88則對IL-27的激活有關鍵作用。此外，細胞的吞噬能力也對此有關鍵性的影響。另一方面，TLR-7以及NOD-2對于細胞響應近平滑假絲酵母產生IL-27也具有關鍵性的作用。這些結果表明近平滑假絲酵母可能是通過細胞內吞作用進入胞內內含體或胞漿中，從而引發(fā)TLR-7或NOD-2的激活而引發(fā)的IL-27的分泌。

通過動態(tài)分析IL-27的分泌，作者發(fā)現(xiàn)：在真菌感染之后9-12小時，IL-27才有顯著的上升。進一步，作者希望了解是否有其他分子介導了IL-27的分泌，實驗結果顯示：IFN-beta對于IL-27的分泌起到了信號傳遞的作用。

為了研究IL-27對于抗真菌感染的作用，作者使用IL-27受體缺失突變小鼠進行試驗。結果顯示：突變體小鼠在真菌清除能力上明顯高于對照組，其炎癥反應活性也明顯高于對照組。進一步，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠在受到感染后IFN-gamma的產生量明顯高于對照組，這說明IL-27的缺失導致T細胞的活化能力的增強。